历经百年的阿司匹林

刘屹药事网

2024-08-29

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柳树，天然治愈力量

公元前1534年，在古埃及最早的医药文献《埃伯斯医药典》便有记载，古埃及人将柳树用于消炎镇痛。

千年之后，古希腊医学之父希波克拉底用柳树开出一个药方。他用柳树皮榨汁，来缓解女性的分娩之痛。

多年之后，直至工业社会，柳树中的药用成分被提炼为一种叫做“水杨酸”的物质。1876年，邓迪皇医院医生John Maclagan在国际知名的医学杂志《柳叶刀》上发表了首个含有水杨酸盐类的临床研究。他发现，水杨酸能缓解风湿患者的发热和关节炎症。

水杨酸能治病，但它实在是不大好吃——它的味道让人很难接受，很多病人使用后会感到恶心；另外，它还会引起口腔黏膜和胃黏膜过敏。

因此许多科学家都在从柳树皮中寻找一种高纯度、稳定态、味道尝起来并不坏，并且还没有副作用的药物。

Felix Hoffmann

费利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann），是德国拜耳公司的一位科学家。在拜耳公司建于埃尔伯费尔德的主科学实验室里，Hoffmann通过用乙酸对水杨酸乙酰化，得到了纯净、且结构稳定的乙酰水杨酸，不仅高效，还具有良好的耐受性，副作用也非常显著地减少了。

Felix Hoffmann手稿（1897年8月10日）

次年，美国就开展了一项与乙酰水杨酸相关的大型临床研究，共有超过22000名健康的美国医生参加了这项研究。研究结果明确了，与服用安慰剂的医生相比，那些使用乙酰水杨酸的医生，他们的心脏病发作事件减少了44%。

这一结果蜚声世界。那个时候，正值欧洲20世纪，数百万人终日生活于惶恐与不安之中。多次流感在欧洲大陆蔓延，吞噬了无数人的生命，乙酰水杨酸，就像是一位救世主，在这样一个危难时期来到人间。它被正式命名为——“阿司匹林”。

阿司匹林问世后，拜耳公司向药剂师供应的是玻璃瓶装款，含后250克阿司匹林粉末，以每纸包1克的形式出售给病人。

从阿司匹林问世，仅数年内，就成了数百万家庭的必备药品。如果把目前拜耳及其他公司每年生产的阿司匹林药片连在一起，其长度相当于从地球到月球距离的两倍。

1969年，美国宇航局NASA的医药总监查尔斯·巴里（Dr. Charles Berry）为阿波罗11号飞船配备了拜耳公司生产的阿司匹林，以缓解几乎所有宇航员在长期太空飞行中都会遇到的头痛和肌肉疼痛。

阿司匹林的月球之旅

不过，也有人对阿司匹林的未来产生担忧。因为，大部分现代药品的生命周期都很短暂，新的化合物也不断地被研发出来，全世界平均每5分钟就会冒出一个新的重要发现，昨日的明星很快就会过气、被人忘记。

但是，阿司匹林在它走过的百年间，留下一个又一个、不断发现自我、颠覆旧规的里程碑。

1988年2月8日美国《新闻周刊》

阿司匹林曾出现在1988年2月8日美国《新闻周刊》的封面——” 阿司匹林大突破”。如果说，这一标题毫无过誉之嫌，那么，阿司匹林的最大突破，就在于它不断地突破了自己。

在1950年，阿司匹林还作为“销量最好的止痛药”，而被载入吉尼斯世界纪录。

其后，阿司匹林经历了第一次的销量衰退。因为更多、更新的止痛药被陆续开发了出来，逐渐替代了阿司匹林在疼痛治疗中的地位。

然而，在阿司匹林问世近半个世纪后，1945年，Rudolf Singer首先发现，有患者在扁桃体切除术中因为用了阿司匹林，导致术后出血。他认为，阿司匹林可能会影响人体的凝血过程。

8年后，Lawrence Craven在《密西西比医学》杂志发文，大胆提出，阿司匹林可以降低心肌梗死发病率的假说。可惜在当时，他的想法没有得到什么回应。

直到1971年，阿司匹林可抑制前列腺素合成的作用机制被阐明之后，便开辟了挽救众生的第二个篇章。

1990-2014年中国农村居民主要疾病死亡率变化（《中国心血管病报告2015》）

1990-2014年中国城市居民主要疾病死亡率变化（《中国心血管病报告2015》）

世界卫生组织预计，至2020年，心血管疾病将成为世界上第一位死因。那个时候，全世界每年预计将有2500万人死于心血管疾病。在中国，根据最新发布的《中国心血管病报告2015》，2014年中国心血管病死亡率仍居疾病死亡构成的首位，高于肿瘤及其他疾病。全国每5个死亡人中，就有2个是死于心脑血管病。而脑血管病则成为中国男性和女性的首位死因。

再一次，阿司匹林在抵抗人类疾病的漫长战役中，发挥出不可替代的作用。

在心脑血管疾病二级预防领域，阿司匹林历经了数百项临床研究的考验。2002年抗栓临床试验协作组对287项研究，超过20万研究人群进行了荟萃分析。结果显示，阿司匹林可使任何严重血管事件减少1／4，非致死性心肌梗死减少1／3，非致死性脑卒中减少1／4，心脑血管疾病死亡率降低1／6。

目前，阿司匹林获得了大多数欧美指南的一致认可，肯定了阿司匹林在急性心血管病治疗及其心脑血管疾病二级预防中的基石地位。

《阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识（2016）》专家组名单

在2017年发布的《阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识（2016）》中，明确写有下述几点。

1. 稳定性冠状动脉疾病(SCAD)：所有无禁忌证者，均应口服阿司匹林75~100 mg/d长期治疗(Ⅰ，A)；不能耐受者用氯吡格雷75 mg/d(Ⅰ，B)。择期支架植入术前服用阿司匹林负荷量100~300 mg，其后100 mg/d维持(Ⅰ，B)。

2. 非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）：所有无禁忌证者初始口服阿司匹林负荷量100~300 mg，75~100 mg/d长期维持(Ⅰ，A)；不能耐受者，可用氯吡格雷(300~600 mg负荷量，75 mg/d维持)替代(Ⅰ，B)。

3. ST段抬高急性冠脉综合征（STEMI）：如无禁忌，立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶性阿司匹林300 mg(Ⅰ，B)，继以75~100 mg/d长期维持(Ⅰ，A)。

2006年我国发布的《缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识》，同样明确了阿司匹林在脑卒中与一过性脑缺血发作（TIA）的二级预防中的作用。

1. 急性缺血性卒中：对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该使用阿司匹林，剂量为100-300 mg/d，应用2-4周后调整为二级预防长期用药，剂量75-150 mg/d；溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该在溶栓治疗24小时后使用阿司匹林，剂量为100-300 mg/d；除非有阿司匹林使用禁忌证，否则不能用其他抗血小板药物代替阿司匹林。

2. 非心源性缺血性卒中或TIA二级预防：对于非心源性缺血性卒中或TIA（即动脉粥样硬化血栓性、腔隙和隐匿性）的患者，建议使用抗血小板药物，阿司匹林（75-100 mg/d）或者使用阿司匹林和双密哒莫的复合制剂（aggrenox）或氯吡格雷（75 mg/d）；对于有中高度出血并发症危险的患者，建议使用低剂量阿司匹林，50-100 mg/d；对阿司匹林过敏的患者，使用氯吡格雷。

3. 心源性缺血性卒中或TIA二级预防：对于伴有房颤的心源性卒中或TIA患者，建议长期口服抗凝剂治疗；如果有使用抗凝剂禁忌证的患者，建议使用阿司匹林75-325 mg/d。

1996年6月13日，美国食品和药品监督管理局（FDA）推荐阿司匹林做为预防心脏事件发生的常规用药。仅此一项，每年就可防止5万例心脏事件导致的死亡。

就在人们开始把 “百年老药”这个标签加之其身的时候，阿司匹林再次勃发出新的生机。

与阿司匹林在心脑血管二级预防领域获得认可的过程一样，在一级预防领域，历经多年的数项大规模临床研究，它的获益价值被证实。

2016年4月11日，美国预防服务工作组（USPSTF）正式发布了“阿司匹林用于心血管病与结直肠癌一级预防的建议声明”，明确建议以下几点。

1. 对于50~59岁人群，如果10年心血管病（CVD）风险≥10%且出血风险不高，预期寿命≥10年且愿意每日服用小剂量阿司匹林至少10年，则建议服用小剂量阿司匹林，作为CVD及结直肠癌（CRC）的一级预防。（B级推荐）

2. 对于60~69岁人群，如果10年CVD风险≥10%且出血风险不高，预期寿命≥10年且愿意每日服用小剂量阿司匹林至少10年，则较可能获益，是否服用小剂量阿司匹林作为一级预防，应由患者决定。（C级推荐）

3. 对于＜50岁及≥70岁的患者，由于证据不足，不建议应用阿司匹林一级预防。（I级推荐）

说到这里，如果我们把心血管疾病看作是摧毁人类健康的第一杀手。那么，癌症就像一个隐藏的刺客。

就在阿司匹林120岁生日即将来到之际，其可预防肿瘤的作用，被写入了国际权威医学指南。

2016年，美国预防服务工作组（USPSTF）的研究分析显示，长期使用阿司匹林可降低结直肠癌累计死亡风险33%；使用阿司匹林超过10年，可降低40%结直肠癌发病风险。

基于包括上述证据的临床研究结论，USPSTF作出如下推荐——10年心血管风险≥10%且无出血风险增加的50~69岁人群，应考虑服用小剂量阿司匹林来预防结直肠癌。